Tabakrauch enthält eine Vielzahl höchstgiftiger und teilweise krebserregender Stoffe, die zu massiven Entzündungsreaktionen im Bereich der Bronchialschleimhaut führen.

Diese Entzündung lässt die Bronchialschleimhaut stark anschwellen. Die Schleim produzierenden Zellen werden angeregt und es werden laufend Botenstoffe freigesetzt, die eine Verkrampfung der Bronchialmuskulatur auslösen.

Die Bronchialschleimhaut ist beim gesunden Menschen mit einer Art Schutzschicht überzogen. In dieser Schutzschicht gibt es mikroskopisch kleine „Flimmerhärchen“ und Zellen, die dafür sorgen, dass eingeatmete Schmutzpartikel, aber auch Viren und Bakterien aus der Lunge herausbefördert werden, bzw. nicht tiefer in die Schleimhaut eindringen können. Diese Schutzschicht nennt man Flimmerepithel. Durch den agressiven Zigarettenrauch wird das Flimmerepithel regelrecht zerstört. Viren und Bakterien können quasi ungehindert in die tieferen Atemwege vordringen, wo sie sich auf den entzündeten Schleimhäuten rasch ausbreiten.

Deshalb leiden viele COPD-Patienten häufig an Atemwegsinfektionen, die die bereits entzündeten Schleimhäute weiter schädigen.

Da die mechanische Reinigung durch das Flimmerepithel nicht mehr richtig funktioniert, werden in großer Zahl Immunabwehrzellen aktiviert. Diese produzieren Stoffe, die normalerweise die eingedrungenen Erreger vernichten sollen, in hoher Konzentration jedoch die Schleimhaut angreifen und schädigen.

Andere Ursachen von COPD sind zum Beispiel eine ständige Belastung durch Staub oder Chemikalien (z.B. in der Landwirtschaft), ständiges Passivrauchen oder hochgradige Luftverschmutzung, z.B. durch Feinstaub, in Ländern der Dritten Welt auch verschiedene Luftverschmutzungen in Innenräumen.

COPD kann auch bei jungen Menschen mit einem genetisch bedingten Mangel des Enzyms Alfa -1-Antitrypsin auftreten, auch wenn das für weniger als 1% der Fälle zutrifft.